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    有机合成操作的经验总结



    选择玻璃仪器和搅拌子:

    (1)均相反应:物料不超过容器体积的2/3;

    (2)非均相、回流或者产生气体的反应:物料不超过容器体积的小于1/2,无水无氧的反应时更应注意。


    搅拌装置的选择:

    (1)机械搅拌:物料体积>2 L的非均相体系;

    (2)强力搅拌:物料体积>3 L的均相反应和250 mL~2 L的非均相体系;

    (3)磁力搅拌: 25~250 mL。


    反应溶剂的使用:

    一般底物浓度严格控制在0.3~0.5M;

    对Neat 反应,物料必须混合均匀。


    加料次序:

    固体物或液体物加入到液体物中,注意放热反应防止喷料,控制好温度,尤其是低温的反应更应注意。


    反应的具体细节:

    (1)有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置,切记不可将反应体系为完全封闭的。

    (2)需控温的反应 (低温、加热和放热反应):要用温度计至于多口瓶上,要内外温都要监控!

    (3)热浴的选择:尽量用油浴易控温. 50~160度;> 160度用电热套或沙浴;冷却反应:0度用碎冰冷却;-5~-18度用冰盐浴( NaCl-NaNO3);-50~-78度用干冰/丙酮;-78~-100度乙醇/液氮。

    (4)封管反应:

    (5)无水无氧操作:玻璃仪器要烘干( 120度左右), 瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用;要氮气置换至少三次;用重新处理的溶剂。

    有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压. 大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出.

    (6)NaH,LAH,Na,K,Li的使用:注意安全使用!取LAH 时不可用铁制勺,用木制或塑料的;Na、K、Li保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗涤。

    (7)催化加氢反应:一定要做好氮气和氢气的置换(至少3次);

    Pd/C、Re-Ni易自燃!


    反应的跟踪和检测:

    检测反应是反应成功的关键。检测手段:TLC 是最重要简便直接的;NMR是终极手段, 其它还有LC-MS、HPLC、GC、GC-MS、IR、UV、X-Ray等辅助手段。

    何时检测:可通过实验现象,如温度和颜色的变化,气体或沉淀的析出等。 一般反应半个小时要检测;从快速到慢的反应,可从几分到几小时内检测;过夜反应: 过夜前后要检测。


    反应的后处理和产物的纯化:

    后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的。

    先通过萃取(主要是除去大部分的盐、高沸点极性溶剂等)、酸碱洗、过滤等得到粗产品。

    粗产品进一步精制。一般通过重结晶、柱层析、Pre-HPLC、Pre-TLC、蒸馏、升华等;其中重结晶、柱层析是最重要的手段!掌握好这两个手段是合成技能提高的重要标志!


    工作安排:

    合理安排工作:小试和放大要交叉进行,保持二者的连贯性。项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法,集中起来平行反应。切不可等一个小试完了再进行下一个,时间是最重要的!!!

    没有接触的反应最好上午做,便于跟踪反应;4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件,如提高反应温度。


    小试和放大:

    小试:小试非常重要!从毫克(mg)到数十克(g)不等,一般满足项目后面4~5步以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样品,最好是要有核磁谱图,尤其是新项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验。

    小试操作必须严格,尤其是对金属试剂参与的反应一定要用新制干燥的溶剂。小试一定要有结论:严格按照文献后处理操作不擅自改动,是否得到目标物,产率如何,分离纯化方法是什么等。

    放大: 放大要非常谨慎!

    小试得到正确结论后方可放大,第一次放大到十倍。谨记:不可盲目放大!不可把原料一次性放大,否则出了问题无法挽回!要循序渐进,可平行几个反应,集中后处理。

    严格按照小试的条件。

    对前一两步中间体的制备,如果是反应简单,产率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大,节约宝贵的时间!!!但反应要严格监控。


    项目进行中的原则:

    优先选择已有的文献方法,鼓励有自己的想法。

    路线和工作计划确定后不可轻易更改。

    要准确计算起始原料的用量,避免从头来过。

    最好是每步中间体要得到纯品;不可将粗品进行到底,特别是在最后一步反应前,中间体必须进行纯化!

    总结:

    从现象和本质上理解反应.

    设置要合理,

    检测要及时,

    后处理要小心,

    纯化手段要省事,

    小试非常重要,放大要非常谨慎!

    项目安排要流畅

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